DESTRINCHANDO O MAGNÉSIO EM CRIANÇAS COM ASMA GRAVE – PARTE 2 – MAIS É MELHOR?

Escrito por Gabriel Gouveia e Bruna Costa*

*Residente do Programa de Residência Médica em Emergência Pediátrica do Hospital João Paulo II em Belo Horizonte-MG

Saudações, sobreviventes! No post passado falamos sobre a eficácia do magnésio na asma grave em crianças quando usado como terapia de segunda linha ou como primeira linha concomitantemente a broncodilatadores inalatórios e corticoterapia sistêmica em crianças muito graves. Nesta continuação vamos falar sobre o uso do magnésio intravenoso em doses altas comparado com a dose recomendada em guidelines.

Por que magnésio em infusão contínua?

O magnésio tem ação miorrelaxante por funcionar como um bloqueador do canal de cálcio. Grande parte do magnésio sérico está ligada à albumina, mas apenas a fração livre ionizada é ativa com essa função1. Outro problema é que, quanto maior a concentração de magnésio ionizado, maior e mais rápida é a eliminação renal2. Por isso, nem sempre os níveis terapêuticos são alcançados ou permanecem estáveis com infusões em bolus. É razoável pensar que se queremos que uma medicação mantenha níveis séricos dentro de uma janela terapêutica estreita, podemos considerar uma infusão contínua como melhor opção1. Pensando nisso vários autores buscaram determinar a segurança de uma dose maior em infusão contínua, sugerindo que uma infusão em torno de 50mg/kg/h por quatro ou até mais de 24 horas seria segura3–6. Eventos adversos graves foram raros e não relacionados à hipermagnesemia. Porém, a pergunta que estes estudos não responderam é se magnésio em infusão contínua é superior à dose habitualmente recomendada em guidelines.

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Magnésio em dose alta é superior à dose habitual? 

Irazusta et al7 realizaram um ensaio clínico randomizado em um departamento de emergência em Assunção no Paraguai, comparando sulfato de magnésio 50 mg/kg/h por 4 horas com sulfato de magnésio 50 mg/kg em bolus por 1 hora em crianças sabidamente asmáticas entre 6 e 18 anos de idade. O desfecho primário foi alta hospitalar em menos de 24 horas.

O que os autores encontraram? No grupo randomizado para receber magnésio contínuo (19 crianças), 9 crianças (47%) receberam alta antes de 24 horas enquanto no grupo do magnésio em bolus apenas 2 crianças (10%) receberam alta dentro deste período. Isso quer dizer uma redução absoluta do risco de internação de 37% (IC 95%: 10 a 63%). A cada 3 crianças tratadas com o magnésio contínuo, uma foi beneficiada (IC 95%: 1.6 a 10). É um resultado bastante expressivo e vale a pena a gente a analisar este estudo mais de perto. A média de internação foi de 34h (±19h) no grupo do magnésio contínuo e 48h (±19h) no grupo do magnésio em bolus.

Quais os pontos fortes do estudo? A definição de exacerbação grave de asma neste estudo foi ausência de melhora clínica, por esforço ou com escore de Woods-Downes >4, após 2 horas de tratamento. Para reduzir o risco de incluir crianças com outras causas de sibilância, foram excluídos pacientes com febre ou em uso de antibióticos, pré-escolares e lactentes, qualquer comorbidade exceto asma. As crianças com estes critérios foram recrutadas sequencialmente e os médicos assistentes não tinham como saber para qual grupo seriam alocadas antes da inclusão no estudo. Isto resultou em grupos de intervenção e controle bem equilibrados com idade, pico de fluxo inicial, escore clínico e histórico de asma semelhantes.

Este estudo foi aberto, então os profissionais que assistiram as crianças sabiam qual intervenção foi realizada. Como o desfecho “alta hospitalar” é uma decisão médica, saber qual regime de medicação cada paciente está recebendo pode influenciar na conduta, então este não é o cenário ideal. No entanto, os médicos que decidiriam sobre a alta não eram os mesmos que decidiram pela internação e recrutamento e, segundo os autores, não tinham conhecimento de qual grupo cada paciente participou. Outro cuidado que os autores tiveram foi de medir as co-intervenções realizadas; os dois grupos receberam os mesmos tratamentos de forma balanceada exceto pelo MgSO4. Todos os pacientes receberam o mesmo tratamento de primeira linha com salbutamol nebulizado de 20 em 20 minutos por 2 horas e dexametasona 0.2mg/kg antes de iniciar o magnésio.

Nenhum paciente randomizado para magnésio contínuo recebeu bolus e vice-versa. Então, os maiores problemas da ausência de cegamento durante a realização da intervenção foram contornados adequadamente, não reduzindo a confiança no resultado. Apenas um paciente foi admitido na enfermaria antes do tempo previsto de follow up no estudo, mas foi incluído na análise final.

O estudo não despertou maiores preocupações em relação a dados faltantes, relato seletivo ou múltiplas comparações.

Quais as limitações? A maior limitação do estudo é o tamanho amostral. O cálculo amostral foi adequado para o tamanho do efeito previsto e encontrado, o que refletiu em um intervalo de confiança relativamente preciso. Apesar do NNT apresentar uma variação estatisticamente ampla (de quase 1 até 10), se pensarmos em prova do conceito clínico ficaríamos felizes com o tamanho do efeito mesmo no pior cenário, em que o magnésio contínuo beneficiaria 1 criança a cada 10 tratadas. O problema aqui é que amostras pequenas tem maior risco de apresentar erro aleatório tipo 1, ou seja, um resultado falso positivo a favor da intervenção obtido por acaso e não por viés. Apesar do resultado deste estudo aumentar muito a probabilidade de a intervenção funcionar, não é um estudo confirmatório. Seria necessário pelo menos mais um estudo, de qualidade metodológica pelo menos moderada, com resultado semelhante.

Os autores também demonstraram que a custo-efetividade do tratamento foi favorável ao magnésio contínuo, mas ao nosso ver esse dado é menos importante. Sulfato de magnésio é uma droga muito barata e qualquer ganho em eficácia se paga facilmente. Se o aumento de dose viesse acompanhado de necessidade de mais exames complementares, mais interconsultas com especialista ou mais complicações talvez poderíamos ter mais incerteza nesta inferência. Além disso, estudos de custo-efetividade não tem validade externa porque dependem de variáveis que mudam muito em diferentes cenários, como câmbio, custo de medicações, custos fixos e salários dos profissionais.

Como fazer? 

Nossa sugestão para facilitar a prescrição é montar uma solução padrão de 100 ml. Utilizando-se a apresentação mais comum nas emergências (sulfato de magnésio 50%), você pode usar um frasco de soro fisiológico de 100mL, desprezar 10mL e completar com 10 ml de MgSO4 50%, obtendo assim uma solução de 50mg/ml de magnésio e infundir 1mL/kg/h por 4 horas. A dose máxima recomendada atualmente é de 2g/h ou, utilizando-se essa preparação, 40mL/h. Este esquema de infusão está resumido na figura abaixo:

Em pacientes com sinais de falência respiratória achamos interessante fazer um bolus de 50mg/kg em 20 minutos com objetivo de obter o efeito em um tempo menor e caso não melhore muito completar a dose alta com uma infusão de 50mg/kg/h por pelo menos mais 3 horas.

É importante destacar aqui que a forma como o magnésio foi administrado no estudo de Irazusta et al não é necessariamente a melhor forma de administrar. Não podemos confundir prova de conceito científico (magnésio contínuo é melhor que bolus) com um protocolo rígido de uso. Para pré-eclâmpsia, por exemplo, a estratégia é utilizar um bolus para atingir nível terapêutico rapidamente e depois manter a infusão contínua para manter o nível terapêutico estável. Na nossa opinião, para a asma podemos utilizar as três estratégias de acordo com o caso e a resposta: bolusbolus + contínuo ou apenas contínuo.

Os cuidados durante a infusão são os mesmos da infusão em bolus: monitoração eletrocardiográfica e saturimetria contínuas e aferição de pressão arterial e teste de reflexos tendinosos profundos frequentes. Hiporreflexia profunda é um sinal precoce de intoxicação, mas não é indicação de interrupção. Usar com cuidado e em doses menores em nefropatas, cardiopatas e crianças com doenças neuromusculares 8. Em caso de sinais de intoxicação grave interromper imediatamente a infusão, checar a prescrição e a preparação. No post anterior aprofundamos mais sobre a intoxicação por magnésio.

Mensagens finais 

Sulfato de magnésio contínuo é uma boa opção de broncodilatador parenteral na asma grave. Seu uso está baseado em múltiplos estudos observacionais de segurança e um ensaio clínico randomizado de boa qualidade sugerindo superioridade à dose em bolus. Não é uma evidência definitiva pois é um ensaio clínico único e não é impossível que o resultado tenha sido por acaso. Quem quiser aprofundar mais na análise crítica das evidências, veja a nossa apresentação no clube de revista da nossa residência de emergência pediátrica do H. Infantil João Paulo II.

Outras questões que valem a pena investigar é se prolongar o tempo de infusão além de 4 horas estaria associado a um benefício incremental e se deveríamos estabelecer uma dose máxima fixa sem considerar idade e peso da criança.

Em caso de dúvidas ou sugestões de postagens, podem comentar este post aqui ou no nosso perfil do Instagram (@sobrevivendonashorasvagas). Até a próxima!

Referências

1-Irazuzta JE, Chiriboga N. Infusão de sulfato de magnésio para asma aguda no serviço de emergência. Vol. 93, Jornal de Pediatria. Elsevier Editora Ltda; 2017. p. 19–25.  

2-Chesley LC, Tepper I. Some effects of magnesium loading upon renal excretion of magnesium and certain other electrolytes. The Journal of clinical investigation. 1958 Oct 1;37(10):1362–72.  

3-Glover ML, Machado C, Totapally BR. Magnesium sulfate administered via continuous intravenous infusion in pediatric patients with refractory wheezing. Journal of Critical Care. 2002 Dec 1;17(4):255–8.  

4-Egelund TA, Wassil SK, Edwards EM, Linden S, Irazuzta JE. High-dose magnesium sulfate infusion protocol for status asthmaticus: A safety and pharmacokinetics cohort study. Intensive Care Medicine. 2013 Jan 6;39(1):117–22.  

5-Graff DM, Stevenson MD, Berkenbosch JW. Safety of prolonged magnesium sulfate infusions during treatment for severe pediatric status asthmaticus. Pediatric Pulmonology. 2019 Dec 3;54(12):1941–7.  

6-Gross Júnior M, Lago PM, Santana JCB, Biondo GF, Zandoná B, Chiaradia F de O, et al. Use of magnesium sulfate in continuous infusion in patients with severe acute asthma, in a pediatric emergency room. Pediatric Pulmonology. 2021 Apr 8; ppul.25393.  

7-Irazuzta JE, Paredes F, Pavlicich V, Domínguez SL. High-Dose Magnesium Sulfate Infusion for Severe Asthma in the Emergency Department. Pediatric Critical Care Medicine. 2016 Feb;17(2).  

8-Yu ASL, Gupta A. Hypermagnesemia: Causes, symptoms, and treatment – Acesso em 25 de abril de 2021. UpToDate

 

 

 

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