Destrinchando o Magnésio em Crianças com Asma Grave – Parte 1

Escrito por Gabriel Gouveia

Olá de novo, sobreviventes! A exacerbação asmática faz parte do cardápio básico dos profissionais que atendem crianças e adolescentes. Asma é uma doença crônica muito prevalente e seus diferentes espectros de gravidade apresentam-se em todos os cenários: da atenção primária à unidade de terapia intensiva. O tratamento das crises tem como base fundamental o uso de corticoides sistêmicos e beta-2 agonistas seletivos inalatórios1. Frequentemente, nas exacerbações graves e muito graves nos encontramos em uma situação em que os broncodilatadores inalatórios não parecem chegar ao seu destino devido ao grave represamento de ar e baixo volume corrente, e tampouco temos tempo para esperar o corticoide sistêmico começar a fazer efeito (4 a 6 horas).  

Este é o momento de agir rápido e iniciar um broncodilatador parenteral. Epinefrina e salbutamol são opções úteis, mas trazem muito efeitos cardiovasculares e nosso objetivo com estas drogas é atuar nos receptores B2 bronquiais, que podem estar saturados pelas drogas inalatórias. O sulfato de magnésio (MgSO4) intravenoso é uma boa alternativa nestes casos, mas ainda é pouco utilizado na prática.

Qual a plausibilidade do uso do magnésio? 

Como o MgSO4 funciona na asma: O magnésio ionizado funciona como um bloqueador não-seletivo dos canais de cálcio2. Ao ocupar o receptor do cálcio ionizado nos receptores N-Metil-D-aspartato, há um menor influxo de cálcio intracelular levando ao relaxamento muscular como demonstrado em modelos animais. O objetivo fisiológico do tratamento com MgSO4 é levar ao relaxamento da musculatura lisa bronquial atuando, portanto, como um broncodilatador direto. Para obter este efeito miorrelaxante é preciso obter concentrações séricas suprafisiológicas (4 a 6 mEq/L)3.

Qual é a evidência de eficácia? 

Aqui é que as coisas se complicam um pouco. Griffiths et al4 publicaram em 2016 um revisão sistemática na Cochrane com o objetivo de sumarizar as evidências sobre a eficácia do MgSO4 intravenoso no manejo da exacerbação asmática em crianças e adolescentes. A conclusão dos autores é que ensaios clínicos randomizados sugerem que o MgSO4 pode reduzir o tempo e a taxa de internação hospitalar, porém com baixa confiança nas evidências devido a inconsistência, imprecisão e possível viés de publicação.

A primeira limitação mais evidente do conjunto das evidências é o pequeno número de estudos e com pequeno número de partipantes. Cinco estudos, incluindo de 20 a 54 pacientes, preencheram os critérios de elegibilidade totalizando 182 crianças e adolescentes. Além disso, os desfechos medidos foram variados entre os estudos: três estudos mediram admissão hospitalar, um estudo tempo do pronto-socorro, dois estudos readmissão em 48h e um estudo tempo de internação.

A análise principal incluiu 3 estudos medindo a necessidade de internação após a administração do sulfato de magnésio. Apesar do resultado combinado indicar uma redução do tempo de internação (OR: 0.32 – IC 95%: 0.14 a 0.74), a confiança foi rebaixada devido à heterogeneidade dos estudos (I2=62%) e imprecisão do resultado ajustado por um modelo de efeito fixo espressado em razão de chances que não mostrou diferença: OR 0.18 (IC 95% 0.02 a 1.59). Heterogeneidade é um achado comum em revisões sistemáticas e deveria ser avaliada antes de buscar combinar os resultados dos estudos através de metanálise. Enquanto Ciarallo et al em 19965 encontraram uma tendência favorável ao MgSO4, sem significância estatística, o mesmo grupo encontrou uma grande diferença em 20006. No terceiro estudo incluído na análise Scarfone et al7, apresentaram um resultado negativo. O que pode ter levado a resultados tão diferentes?

Dissecando o forest plot que não deveria existir 

Um estudo que deveria ser descartado da análise é o de Scarfone. É o maior estudo encontrado pela revisão, usou a maior dose de sulfato de magnésio (75mg/kg) mas recrutou pacientes de 1 a 18 anos. Qual o problema disso? Em menores de 3 anos há uma sobreposição de doenças respiratórias cursando com sibilância com fisiopatologia, evolução e respostas a tratamento diferentes da asma o que aumenta a probabilidade de um resultado falso negativo (erro tipo 2). Durante o curso do estudo os autores elevaram a idade mínima para inclusão no estudo para 2 anos na tentativa de excluir lactentes com bronquiolite viral aguda. No entanto, lactentes com sibilância induzida por vírus, que muitas vezes não respondem bem a broncodilatadores também foram recrutados.

O estudo de Ciarallo de 1996 recrutou pacientes maiores que 6 anos, mas utilizou uma dose mais baixa, 25mg/kg, de MgSO4 o que pode ter reduzido a probabilidade dos pacientes atingirem níveis terapêuticos de magnesemia. Pode ser uma explicação para o resultado negativo associada ao baixo poder estatístico por baixa taxa de eventos (apenas 4 pacientes não foram hospitalizados, todos no grupo da intervenção). Além disso, há algum risco de viés pois não está clara como foi realizada a alocação (viés de seleção?) e os resultados foram disponibilizados apenas em gráfico (viés de relato?).

Em 2000 o grupo de Ciarallo executou um estudo com baixo risco de viés, sem problemas de randomização, alocação ou cegamento e desta vez com uma dose maior de MgSO4, de 40mg/kg. A intervenção se mostrou favorável com um NNT = 2, isto é, a cada 2 pacientes que receberam o magnésio intravenoso, 1 deixou de ser internado. O intervalo de confiança de 95% do NNT variou de 1.3 a 4, ou seja, um efeito muito grande! A maior limitação deste estudo é o tamanho amostral pequeno e em centro único. Por si só, isso não rebaixa a confiança na evidência, que pela metodologia GRADE seria alta. No entanto, temos que tomar cuidado nessas situações pois estudos pequenos tem maior risco de um falso resultado por erro aleatório. Seria muito interessante ver outro estudo de boa qualidade metodológica testando esta hipótese no departamento de emergência, porém este resultado é consistente com as evidências favoráveis ao uso do magnésio em adultos asmáticos8.

Na minha avaliação temos aqui um grande problema de metailusão da análise estatística. Comumente este fenômeno serve para: 

  1. Sugerir um resultado positivo a favor da intervenção quando não há efeito comprovado (erro tipo 1). 
  1. Dar uma falsa impressão que a metanálise é uma evidência de maior nível que os estudos originais, como se a metanálise criasse um novo dado melhor que os anteriores. 

A metanálise desta revisão sistemática, na verdade, nos aponta na direção contrária ao rebaixar a confiança na intervenção de um bom estudo ao misturá-lo com estudos de pior qualidade metodológica. A metanálise escondeu um bom estudo positivo no meio de estudos negativos ruins.

Como fazer? 

O sulfato de magnésio está bem estabelecido nas principais diretrizes internacionais e a dose recomendada é entre 25 a 75mg/kg (dose máxima: 2g) em infusão intravenosa em pelo menos 20 minutos. Deve ser realizado em caso de falha com broncodilatador inalatório. Na asma ameaçadora à vida deve ser iniciado já à admissão juntamente com a terapia de primeira linha.

Tipicamente utilizamos a dose de 50mg/kg podendo repetir até a dose máxima acumulada. Uma forma simples de realizar a medicação é montar uma solução de 50mg/ml de MgSO4 e administrar 1mL/kg. Uma apresentação bastante disponível nas emergências é o sulfato de magnésio 50% que corresponde a 500mg/ml de MgSO4. Neste caso para obter uma solução de 50g/mL basta diluir em soro fisiológico na proporção de 1:9 como na figura abaixo:

Pacientes em uso de sulfato de magnésio devem ter monitoração eletrocardiográfica e saturimetria contínuas e aferição de pressão arterial e teste de reflexos tendíneos profundos frequentes. Em doses habituais, eventos adversos são raros. Hipotensão assintomática transitória, sensação de relaxamento, dispepsia, dor e formigamento no local da infusão são descritos nos ensaios randomizados4 , quase todos descritos no estudo de Devi et al9 que usou uma dose de 100 mg/kg em 35 minutos. Infusões muito rápidas em doses excessivas podem levar a intoxicação. Hiporreflexia profunda é um sinal precoce de intoxicação. Intoxicações graves podem levar a sonolência, paralisia muscular flácida, apneia, bradicardia por bloqueio atrioventricular (magnesemeia entre 5 e 10 mEq/L). Bloqueio atrioventricular total e parada cardiorrespiratória podem ocorrer em caso de concentrações séricas maiores que 15 mEq/L. O magnésio ionizado é rapidamente eliminado pelos rins e em pacientes sem doença renal os efeitos adversos são rapidamente resolvidos com a suspensão da droga. Usar com cuidado e em doses menores em nefropatas, cardiopatas e crianças com doenças neuromusculares 10

Em caso de sinais de intoxicação checar imediatamente se a droga está sendo administrada da forma correta. Na dúvida interrompa a administração imediatamente. Caso a medicação esteja correta leve em consideração a gravidade do quadro respiratório no momento. Caso a criança já apresente sinais de melhora, interromper o magnésio pode ser uma ótima opção. Caso o paciente ainda apresente sinais de desconforto respiratório grave é preciso levar em conta qual sinal clínico está presente. Enquanto que alterações eletrocardiográficas e hiporreflexia são sinais mais específicos, sonolência e redução do drive respiratório podem ser sinais de hipoxemia e hipercarbia, ou seja, pode ser causado pela própria exacerbação asmática! Suspender o magnésio ou reduzir a dose de infusão devem ser avaliados caso a caso levando em consideração a possibilidade de outras opções terapêuticas e de suporte.

Mensagens finais 

Sulfato de magnésio intravenoso é uma boa opção de segunda linha no tratamento da exacerbação asmática grave. Evidências em estudos com adultos e um pequeno ensaio randomizado, de alta qualidade metodológica em crianças e adolescentes apoiam seu uso. Deve ser utilizado nas unidades de emergência o mais rápido possível assim que identificada falha da terapia de primeira linha ou em caso de sinais de insuficiência respiratória à admissão. Eventos adversos são raros e mais associados a superdosagens.

Na próxima postagem, vamos avaliar se doses mais altas de magnésio são mais eficazes para o tratamento crise asmática grave. Até lá!

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Referências:

1. 2020 GINA Main Report – Global Initiative for Asthma – GINA 

2. Irazuzta JE, Chiriboga N. Infusão de sulfato de magnésio para asma aguda no serviço de emergência. Vol. 93, Jornal de Pediatria. Elsevier Editora Ltda; 2017. p. 19–25.  

3. Gourgoulianis KI, Chatziparasidis G, Chatziefthimiou A, Molyvdas PA. Magnesium as a relaxing factor of airway smooth muscles. Journal of Aerosol Medicine: Deposition, Clearance, and Effects in the Lung  

4. Griffiths B, Kew KM. Intravenous magnesium sulfate for treating children with acute asthma in the emergency department [Internet]. Vol. 2016, Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd; 2016  

5. Ciarallo L, Sauer AH, Shannon MW. Intravenous magnesium therapy for moderate to severe pediatric asthma: Results of a randomized, placebo-controlled trial. Journal of Pediatrics. 1996 Dec 1;129(6):809–14.  

6. Ciarallo L, Brousseau D, Reinert S. Higher-dose intravenous magnesium therapy for children with moderate to severe acute asthma. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. 2000;154(10):979–83

7.  Scarfone RJ, Loiselle JM, Joffe MD, Mull CC, Stiller S, Thompson K, et al. A randomized trial of magnesium in the emergency department treatment of children with asthma. Annals of Emergency Medicine. 2000 Dec 1;36(6):572–8.  

8. Kew KM, Kirtchuk L, Michell CI. Intravenous magnesium sulfate for treating adults with acute asthma in the emergency department. Vol. 2014, Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd; 2014  

9. Devi PR, Kumar L, Singhi SC, Prasad R, Singh M. Intravenous magnesium sulfate in acute severe asthma not responding to conventional therapy. Indian Pediatr. 1997 May;34(5):389-97

10. Yu ASL, Gupta A. Hypermagnesemia: Causes, symptoms, and treatment – Acesso em 30 de março de 2021. UpToDate

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