Para nem tudo que sangra, ácido tranexâmico

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Escrito por Rodrigo Romling Rotheia Júnior

Raro leitor e rara leitora,

No artigo de hoje vamos abordar uma das medicações que recentemente vem sendo alvo de bastante estudos por sua possível aplicabilidade em quadros hemorrágicos. O ácido tranexâmico tem sido utilizado nos mais variados cenários dentro da emergência e terapia intensiva, desde o trauma ao sangramento pós-operatório. Nesse post vamos fazer uma revisão do que temos de melhor evidência na literatura para as várias aplicabilidades dessa medicação que data da década de 60, e que tem ganhado cada vez mais espaço na prática.

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O ácido tranexâmico é um antifibrinolítico utilizado na prevenção e tratamento de hemorragias, atua diretamente na fibrinólise. A fibrinólise é um componente da hemostasia que mantem a patência do sistema vascular. A dissolução regulada de coágulos (fibrinólise) é uma resposta normal ao trauma e à cirurgia, mas pode ser exacerbada em algumas situações, acarretando na hiperfibrinólise, e consequentemente em sangramento. O ácido tranexâmico atua justamente nesse processo, ele interfere com a ligação do plasminogênio com a fibrina, que é necessária para a ativação da plasmina. A quebra da fibrina pela ação da plasmina é a base da fibrinólise.  As drogas antifibrinolíticas previnem a dissolução do coágulo levando à redução da perda sanguínea em estados de hiperfibrinólise1.

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Ativação da fibrinólise: a ativação do plasminogênio pelo ativador tecidual do plasminogênio (t-PA) resulta na formação da plasmina, que degrada a fibrina em produtos de degradação da fibrina (PDF). Inibição da fibrinólise: em presença de análogos de lisina (ácido tranexâmico), há ocupação do sítio de ligação da lisina, impedindo a ligação da plasmina (ou plasminogênio) à fibrina.
Adaptado de Santos et al2.

Vamos rever a seguir as evidências e as indicações de uso do ácido tranexâmico, esse post está topicalizado com os principais estudos e cenários clínicos para uso dessa medicação:

Reversão de hemorragia induzida por medicações

Há casos de ácido tranexâmico sendo utilizado com sucesso para reversão de sangramento relacionado a agentes fibrinolíticos, principalmente o tPA, essa indicação é endossada pelos guidelines mais recentes. O ácido tranexâmico também pode ser utilizado no tratamento de sangramento relacionado aos DOAC, como Dabigatran e Rivaroxaban, além do Fondaparinux1.

Hemorragia digestiva

HALT-IT3

Ensaio clínico randomizado, duplo-cego. Ao todo foram 164 hospitais em 15 países que analisaram pacientes com hemorragia digestiva significativa (sinais de choque, necessidade de transfusão, indicação de EDA/intervenção cirúrgica). 12.009 pacientes randomizados, o maior estudo até o momento avaliando o papel do ácido tranexâmico nas hemorragias digestivas. A dose utilizada foi de 1g diluído em 100ml de SF 0.9% infundidos em 1h seguido de 3g adicionados em 1L de SF 0.9% em 24h de infusão. Os resultados estão na tabela abaixo:

tabela_haltit

Com base nos resultados do HALT-IT, até o momento a melhor evidência disponível não indica o uso do ácido tranexâmico para hemorragias digestivas.

Ginecologia/obstetrícia

O uso oral do ácido tranexâmico é indicado como uma alternativa de tratamento para os casos de menorragia, quando o tratamento hormonal não for apropriado1.

A indicação mais amplamente conhecida é no contexto de hemorragia pós-parto.

WOMAN Trial4

Estudo duplo-cego, randomizado, que avaliou puérperas com hemorragia pós-parto (vaginal ou cesárea) e as randomizou para receber placebo vs ácido tranexâmico na dose de 1g EV. Se houvesse recorrência do sangramento em até 24h ou o sangramento não cessasse em até 30 minutos da primeira dose; uma segunda dose de 1g foi aplicada. 20.060 mulheres foram incluídas no estudo. O desfecho primário era um combinado de mortalidade ou histerectomia em até 42 dias, e foi negativo para esse desfecho. No subgrupo de pacientes com mortalidade por hemorragia pós-parto, e no subgrupo que recebeu a primeira dose com <3h de início do sangramento houve melhora nesses desfechos nas pacientes que receberam o ácido tranexâmico, porém com um NNT alto e com todos os vieses inerentes a uma análise de subgrupo.

tabela_WOMAN
Tabela de resultados do estudo WOMAN4
ATX: ácido tranexâmico.

Cirurgia cardíaca

O ácido tranexâmico reduz perdas sanguíneas em cirurgia cardíaca sem aumentar o risco de complicações tromboembólicas. A medicação pode ainda ter um papel na redução da resposta inflamatória relacionada a circulação extracorpórea1.

Ortopedia

Artroplastia de grandes articulações e cirurgia de coluna possuem um alto risco de sangramento. O aumento de fibrinólise pode ser um contribuinte para o sangramento. Meta-análises de artroplastia total de quadril e artroplastia de joelho concluiu que o uso do ácido tranexâmico reduziu perdas sanguíneas e necessidade de transfusão sem aumentar o número de eventos tromboembólicos. Há estudos inclusive com dose da medicaçao intra-articular (50mg/Kg) ao final do procedimento, o que reduziu o sangramento no pós-operatório1.

Otorrinolaringologia/buco-maxilo

Zahed et al 2017 – Epistaxe5

Esse estudo avaliou pacientes com epistaxe que faziam uso de antiplaquetário (aspirina, clopidogrel ou equivalente), esses pacientes foram randomizados para receber ácido tranexâmico tópico (500mg em 5ml) vs tampão nasal. O desfecho primário foi cessar o sangramento em até 10 minutos. Esse estudo encontrou resultados robustos em favor do uso de ácido tranexâmico tópico. Não só o sangramento foi controlado de forma mais eficaz como a taxa de ressangramento foi bem menor. Esse estudo excluiu pacientes com epistaxe de etiologia traumática, em uso de anticoagulação ou com identificação do vaso responsável pelo sangramento.

tabela_epistaxe
Tabela de resultados do estudo5
ATX: ácido tranexâmico; DE: Departamento de Emergência

Pós-operatório de tonsilectomia6

Foi feita uma meta-análise para avaliar o efeito do ácido tranexâmico no pós-operatório de tonsilectomia. Ao todo foram incluídos sete estudos com 2.444 pacientes no total. Nessa meta-análise, os pacientes fizeram uso da medicação de forma profilática, no pré-operatório. Foi encontrado que o uso do ácido tranexâmico reduziu perdas sanguíneas em 32.7ml quando comparado a placebo no contexto de pós-operatório de tonsilectomia. O risco de sangramento (qualquer quantidade) no pós-operatório não foi reduzido pelo uso da medicação, porém a duração média do sangramento foi reduzida em cerca de 3,5h no grupo intervenção. As intervenções variaram, desde a aplicação de ácido tranexâmico 4% em solução tópica aplicada por cerca de 4 minutos, até a nebulização de 500mg de ácido tranexâmico (nos mesmos moldes descritos para hemoptise).

Neurocirurgia

O ácido tranexâmico reduz a taxa de resangramento na hemorragia subaracnóide às custas de um aumento significativo na taxa de isquemia cerebral tardia (causado provavelmente pela formação de microtrombos na circulação cerebral), por esse motivo, os Guidelines recentes não recomendam seu uso nesse contexto1.

Além disso, seu uso rotineiro não é recomendado no tratamento de hemorragia intracerebral, como evidenciado pelo estudo TICH-2.

Tranexamic Acid for Hyperacute Primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2)7

Estudo randomizado que avaliou pacientes adultos com diagnóstico de AVC hemorrágico e os randomizou para receber placebo ou ácido tranexâmico na dose de 1g EV seguido da infusão de 1g por 8h em pacientes com até 8h do início dos sintomas. 2325 pacientes foram incluídos no estudo que tinha como desfecho primário o status funcional dos pacientes com 90 dias do ictus. Não foi encontrada diferença de funcionalidade entre os grupos, nos desfechos secundários vale destacar que não foi encontrado diferença estatística em escala NIHSS no dia 7, sem diferença no tempo de internação, eventos trombóticos e mortalidade. Baseado nesse estudo, atualmente, não há recomendação formal para o uso de ácido tranexâmico em pacientes com hemorragia intracerebral espontânea.

CRASH-3 Trial8

Maior estudo até o momento a avaliar o papel do ácido tranexâmico no traumatismo cranioencefálico. Multicêntrico, randomizado, foram mais de 175 hospitais em  29 países. 12.737 pacientes incluídos, adultos com TCE em até 3h do acidente receberam 1g de ácido tranexâmico em 10 minutos de infusão, seguido de uma dose de 1g de forma contínua por 8h vs. placebo. Quando olhamos para o desfecho primário do estudo, mortalidade associada ao TCE em até 28 dias de admissão, o resultado é negativo, RR 0.94 (95% CI 0.86 – 1.02). Porém se analisarmos o subgrupo de pacientes com TCE de leve a moderado (Glasgow de admissão >8) temos um resultado positivo, com melhora na mortalidade associada ao TCE em 28 dias RR 0.78 (95% CI 0.64 – 0.95).

O uso do ácido tranexâmico se mostrou seguro no TCE com até 3h do acidente, os pacientes devem ser tratados o mais precoce possível, se plausível já em ambiente pré-hospitalar. O resultado negativo para o desfecho primário desse estudo se deve, muito provavelmente, a diluição do sinal de benefício da intervenção entre os pacientes com prognóstico reservado (TCE gravíssimo, Glasgow 3 na cena e/ou pupilas não-reagentes).

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Urologia

Procedimentos urológicos estão particularmente sujeitos a maior risco de sangramento tanto pelos tecidos envolvidos serem muito vascularizados como pelos altos níveis de enzimas fibrinolíticas dos tecidos e da própria urina. Ácido tranexâmico reduz sangramento nas ressecções transuretrais de próstata, nefrolitotomia percutânea, e em alguns casos de hematúria. Existe uma preocupação com relação a possibilidade de complicações relacionadas a formação de coágulos na via urinária. Por essa razão, o uso rotineiro em cirurgia urológica não é recomendado, mas pode ser utilizado empiricamente quando hemorragia for uma intercorrência1.

Cirurgia torácica/pneumologia

O endotélio pulmonar possui atividade fibrinolítica intrínseca e o uso de ácido tranexâmico é indicado, por exemplo, para o tratamento de hemoptise.

Na cirurgia torácica, o uso intrapleural de ácido tranexâmico foi associado a menor sangramento e necessidade de transfusão em procedimentos com invasão dessa cavidade1.

Ácido tranexâmico inalatório para hemoptise RCT 20189

Estudo duplo-cego, randomizado que avaliou a efetividade de nebulizar 500mg/5ml 8/8h de ácido tranexâmico para tratamento de hemoptise não macissa. O desfecho primário foi resolução da hemoptise até os 5º dia de tratamento e a diferença de volume de hemoptóicos medida ao final de cada dia. Foram analisados pacientes adultos com hemoptise com até 24h de evolução, excluídos casos de hemoptise macissa (>200ml/24h) ou instabilidade hemodinâmica.

A resolução da hemoptise até o 5º dia ocorreu em 96% dos pacientes que usaram ácido tranexâmico inalatório vs 50% do grupo placebo. Um NNT de 2. A partir do segundo dia de tratamento, em média um terço a menos de volume de hemoptoicos (50ml x 15ml/24h). Além disso, o grupo intervenção teve menor tempo de internação e menor necessidade de embolização ou broncoscopia.

Como nebulizar ácido tranexâmico:

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Adaptado de Rezaie S et al10.

Trauma

MATTERs (Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation Study)11

Esse foi um estudo observacional, unicêntrico, que comparou o uso de ácido tranexâmico vs o não uso em pacientes que necessitaram de pelo menos 1 concentrado de hemácias resultantes de trauma penetrante. Esse estudo analisou pacientes jovens do exército americano que sofriam lesões decorrentes da guerra no Afeganistão, portanto a quase totalidade do tipo de trauma nesse estudo foi penetrante. A dose aplicada foi de 1g EV. Esse estudo encontrou melhora de mortalidade no grupo que fez uso do ácido tranexâmico, o efeito foi ainda mais significativo em pacientes submetidos ao protocolo de transfusão maciça (>10 concentrados de hemácias), o que corrobora a associação do efeito da medicação com a gravidade da hemorragia.

Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage 2 (CRASH – 2)12

Estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico (274 hospitais em 40 países), que incluiu 20,211 pacientes de trauma com risco de sangramento aumentado (PAS <90mmHg e/ou FC >110bpm). Ácido tranexâmico foi administrado com até 8h de lesão na dose de 1g EV em 10 minutos como dose de ataque, seguido da infusão de 1g por 8h, no grupo intervenção. Nesse estudo, houve redução de mortalidade com NNT de 67 para uso do ácido tranexâmico. Diferente do estudo MATTERs, no CRASH-2 a grande maioria dos pacientes apresentava trauma contuso. Os resultados do CRASH-2 não podem ser extrapolados para os pacientes com traumatismo craniano, pois foram incluidos apenas 270 pacientes com o quadro nesse estudo. O benefício em mortalidade foi ainda mais robusto no subrugpo de pacientes mais graves (PAS <70mmHg) e naqueles em que a infusão foi iniciada precocemente (<3h de trauma).

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Tabela de resultados do estudo CRASH-212
ATX: ácido tranexâmico; IAM: Infarto agudo do miocárdio; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico; TEV: tromboembolismo venoso

Ácido tranexâmico para nem tudo que sangra:

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Adaptado de Rezaie S et al10.

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Referências 

  1. Reed M. et al. Uses of tranexamic acid. Advance Access publication 30 May, 2014;
  2. Santos ATC, Splettstosser JC, Warpichowski P, Gardzinski MMP. Antifibrinolíticos e cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. Rev Bras Anestesiol. 2007; 57: 5:549-64;
  3. Roberts I. et al. Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020; 395:1927-1936;
  4. WOMAN Trial Collaborators. Effect of Early Tranexamic Acid Administration on Mortality, Hysterectomy, and Other Morbidities in Women with Post-Partum Haemorrhage (WOMAN): An International, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Lancet 2017;
  5. Zahed R et al. Topical Tranexamic Acid Compared With Anterior Nasal Packing or Treatment of Epistaxis in Patients Taking Antiplatelet Drugs: Randomized Controlled Trial. Acad Emerg Med 2017.;
  6. Chan CC et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Use of Tranexamic Acid in Tonsillectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013.;
  7. Sprigg N et al. Tranexamic Acid for Hyperacute Primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): An International Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Superiority Trial. Lancet 2018;
  8. Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH-3): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019;
  9. Wand O et al. Inhaled Tranexamic Acid for Hemoptysis Treatment: A Randomized Controlled Trial. Chest 2018;
  10. Rezaie S. “Tranexamic Acid (TXA) for Everything that Bleeds?”, REBEL EM blog, Março 25, 2019. Disponível em: https://rebelem.com/tranexamic-acid-txa-for-everything-that-bleeds/;
  11. Morrison JJ et al. Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation (MATTERs) Study. Arch Surg 2012.;
  12. Shakur H et al. Effects of Tranexamic Acid on Death, Vascular Occlusive Events, and Blood Transfusion in Trauma Patients with Significant Haemorrhage (CRASH-2). Lancet 2010.

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