Vitamina C na sepse: um Santo Graal perdido no tempo? Qual o racional por trás disso?

Vitamin C

Escrito por Rodrigo Romling Rotheia Júnior

Raro leitor e rara leitora,

“An orange a day keep doctors at bay”?

Desde o estudo retrospectivo publicado em 2017 pela equipe do Dr. Paul Marik1 que analisou os efeitos da combinação de hidrocortisona, vitamina C e tiamina na sepse e no choque séptico, uma grande dúvida paira sobre o universo dos intensivistas: será que eu devo prescrever vitamina C e tiamina para o meu paciente com choque séptico?

O leitor e a leitora atentos repararam que eu intencionalmente removi a hidrocortisona do questionamento. Faço isso por dois motivos: o primeiro é que os estudos do uso de corticoide em pacientes com sepse/choque séptico pertencem a um tópico à parte. A droga foi bastante estudada nesse cenário e encontra-se atualmente em um outro patamar de evidência e de consolidação como adjuvante no tratamento dessa síndrome. O outro motivo é que os grandes estudos que analisaram o combo vitamina C e tiamina utilizaram a corticoterapia como parte do cuidado usual/grupo controle.

Recentemente, esses trabalhos começaram a ser publicados e a polêmica voltou à tona. CITRIS-ALI e VITAMINS2,3 são dois estudos randomizados e controlados que analisaram o efeito da adição de vitamina C e de tiamina ao cuidado usual de pacientes em choque séptico, no caso do VITAMINS, e naqueles com choque séptico E síndrome do desconforto respiratório agudo, no caso do CITRIS-ALI.

Meu objetivo neste post não será discutir os resultados desses estudos, analisá-los ou fazer as críticas cabíveis a cada um deles. A despeito dos dados que já temos na literatura, outros grandes estudos estão em andamento. O que eu posso dizer, sem medo de errar, é que os estudos já publicados ainda não responderam de forma definitiva a nossa pergunta inicial. Ainda não é possível saber se devemos prescrever vitamina C e tiamina para um paciente com choque séptico. Alguns céticos advogam que não. Outros que creem nisso defendem que sim. Antes de você escolher a qual grupo você deseja pertencer, eu lhe convido neste post a dar um passo para trás nesse assunto. Vamos nos afastar um pouco e ter uma visão panorâmica do tópico. Discutiremos a seguir sobre qual o racional e qual a fisiopatologia por trás do uso dessas intervenções. Vamos às raízes do problema (solução?) para tentarmos entender melhor esse tema controverso. Prepare seu suco de laranja por aí e vamos lá!

suco de laranja

Plausibilidade biológica…

A premissa básica do método científico para o estudo de qualquer intervenção e um dos primeiros passos de qualquer pesquisa é certificar-se de que faz sentido estudar o que você se propôs a testar.

O manejo atual de sepse tem o objetivo de melhorar a oferta de oxigênio aos tecidos, principalmente através da combinação da administração de fluidos e de medicações vasoativas, enquanto tratamos a infecção com antibióticos e controle de foco.

Já discutimos em outro post que um estado hiperdinâmico nos orgãos predomina na sepse. Análises histopatológicas de orgãos de pacientes que faleceram por sepse não mostram isquemia substancial ou um padrão de apoptose, sugerindo que há um mecanismo alternativo de disfunção orgânica, diferente da hipoperfusão. Alguns mecanismos propostos para isso envolvem a disfunção mitocondrial, o estresse oxidativo com comprometimento auto-imune, as alterações microvasculares e a disfunção endotelial4.

Não bastaria apenas garantir uma boa oferta de oxigênio aos tecidos através de alvos hemodinâmicos. Existe um lugar para tratamentos adjuvantes que atuariam diretamente sobre o estresse oxidativo, as mitocôndrias e o sistema imune, encurtando o tempo de internação em UTI ou até diminuindo a mortalidade de pacientes pela modulação dessas disfunções envolvidas na sepse.

Tiamina

Essa vitamina hidrossolúvel (B1) atua como co-fator da enzima piruvato desidrogenase (PDH no esquema abaixo) que é necessária para a conversão de piruvato em acetilcoenzima A (acetil-CoA). A acetil-CoA fica então livre para ser utilizada pelas mitocôndrias para produzir ATP. Com níveis baixos de tiamina, essa via fica inibida e mais lactato será produzido em consequência.

lactate-diagrama
Reid, C. Understanding Elevated Lactate. 2018. Disponível em https://www.youtube.com/watch?v=TuvKcplVQLg&t=144s

Além desse mecanismo, vale lembrar que a deficiência grave de tiamina, o beri-beri, guarda similaridades interessantes com a sepse tais como vasodilatação periférica, disfunção cardíaca e hiperlactatemia.

No único estudo randomizado e controlado de tiamina no choque séptico5, não houve alteração com a intervenção no desfecho primário que, neste estudo, era a mediana dos níveis de lactatemia nas primeiras 72h de tratamento. Análises de subgrupo mostraram que, naqueles pacientes nos quais a deficiência de tiamina foi diagnosticada (dosagem de nível sérico baixo), o tratamento diminuiu a mortalidade e em pacientes sem disfunção renal prévia observou-se uma menor taxa de insuficiência renal aguda.

Visto que a suplementação de tiamina oferece baixo risco de efeitos adversos com um potencial de benefício, existe, portanto, um racional por trás do uso dela. A depender do grau de estresse oxidativo e de choque, os estoques de tiamina podem sim estar bastante depletados nos primeiros dias de síndrome, o que gera plausibilidade para uma reposição precoce como a que vem sendo proposta.

E a vitamina C? O que é estresse oxidativo?

O grande efeito da vitamina C na sepse é o poder antioxidante dela. Para compreender isso melhor, vamos tentar entender o que é o estresse oxidativo.

Radicais livres são moléculas instáveis. Do ponto de vista químico, falta a elas um elétron para que se estabilizem. Os radicais livres são originados do dano celular e de outros inúmeros mecanismos como radiação UV solar, tabagismo, poluição, doenças e inflamação. Ou seja, onde há algum agressor às nossas células há estresse oxidativo e há geração de radicais livres.

Esses radicais livres no nosso corpo acabam “roubando” um elétron das moléculas das células que estão sadias, tornando-as instáveis e disfuncionais, o que perpetua ainda mais o dano celular.

stress oxidativo
Adaptado de “What happens to your body when having oxidative stress?”6

Parece lógico querer frear esse processo, não só atuando diretamente sobre o fator causador (inflamação, infecção, sepse…), como também através da estabilização desses radicais livres.

radical
Radi“cow” livre

É aí que entra a vitamina C. A molécula de vitamina C tem um elétron sobrando, ou seja, os radicais livres podem roubar esse elétron dela e não haverá instabilidade das células. Por isso, a vitamina C é considerada um anti-oxidante. Ela neutraliza essa cascata de dano oxidativo. Menos estresse oxidativo resulta em menor permeabilidade endotelial com melhora da disfunção endovascular e atenuação da apoptose celular que são alguns dos mecanismos de disfunção orgânica na sepse não diretamente relacionados à oferta de oxigênio aos tecidos.

Além disso, o ácido ascórbico (vitamina C) tem inúmeros outros efeitos no sistema imune, incluindo a regulação da função de macrófagos e a redução da produção de citocinas inflamatórias7. Atua também como co-fator na produção de catecolaminas endógenas responsáveis pelo tônus vascular.

O uso de ácido ascórbico concomitante ao corticoide encontra ainda um outro racional biológico: o receptor celular em que o corticoide atua pode ser diretamente ocupado pelos radicais livres, impedindo a ação do corticoide. A administração de ácido ascórbico reverte esse processo de inibição dos radicais livres, restaurando a função do receptor. Por sua vez, a entrada da molécula de vitamina C nas células ocorre através do transportador de membrana (SVCT2) que está reduzido em estados pró-inflamatórios. A administração de corticoide aumenta a expressão desse transportador, melhorando a penetração de vitamina C nas células8.

sinergismo vitC corticoide
Corticoide e ácido ascórbico. Feitos um para o outro?

Mera coincidência ou não, a síndrome de deficiência grave de vitamina C, o escorbuto, também guarda características similares às observadas na sepse como a coagulopatia e a ruptura da parede endotelial.

Apesar do atual frisson com a reposição de vitamina C na sepse, o interesse por essa intervenção não é de agora. Estudos com vitamina C em pacientes grandes queimados de mais de uma década atrás já mostravam potencial benefício nesse subgrupo de pacientes9.

Comentários para a prática cotidiana

– A deficiência de Vitamina C e de Tiamina pode ser encontrada em pacientes críticos pela alta demanda metabólica da sepse, pelo estado pró-inflamatório e pelo alto catabolismo celular; e pode persistir apesar da nutrição adequadamente realizada nesse perfil de pacientes;

– A Tiamina está diretamente envolvida como co-fator na via de metabolização do piruvato – no mesmo ciclo em que o Lactato está envolvido;

– Pacientes sépticos possuem alta carga de radicais livres e estão submetidos a elevado estresse oxidativo, o que provoca disfunções em várias estruturas, dentre elas, mitocôndrias, endotélio e sistema imune;

– A vitamina C tem um efeito anti-oxidante e imunomodulador. Atua ainda melhorando a eficácia do corticoide, promovendo um efeito anti-inflamatório;

– Ainda não está claro se a administração intravenosa de Vitamina C e Tiamina como adjuvantes no tratamento de sepse diminuem a mortalidade desses pacientes. Mais estudos estão em andamento para testar tais intervenções.

Why are you in prison vitamin-c sepsis
“Why are you in prison?” RCT = Randomized Clinical Trial

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Referências 

  1. Marik P et al. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock – A Retrospective Before-After Study. Chest. 2017 Jun; 151(6):1229-1238 [Epub 2016 Dec 6];
  2. Fowler AA 3rd et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Oct;322(13):1261-1270;
  3. Fujii T et al. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock: The VITAMINS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jan 17 [Epub ahead of print];
  4. Landry DW, Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2001 Aug 23;345(8):588–95;
  5. Donnino MW et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2016 Feb;44(2):360–7;
  6. “What happens to your body when having oxidative stress?”. Publicado em 15 de novembro de 2015. Acesso em 22 de fevereiro de 2020. Disponível em https://www.youtube.com/watch?v=p1PEWZRHylo;
  7. Vitor VV et al. Ascorbic acid modulates in vitro the function of macrophages from mice with endotoxic shock. Immunopharmacology. 2000 Jan;46(1):89–101;
  8. Fujita I et al. Dexamethasone induces sodium-dependant vitamin C transporter in a mouse osteoblastic cell line MC3T3-E1. Br J Nutr. 2001 Aug;86(2):145–9;
  9. Tanaka H et al. Reduction of resuscitation fluid volumes in severely burned patients using ascorbic acid administration: a randomized, prospective study. Arch Surg. 2000 Mar;135(3):326–31.

4 comentários em “Vitamina C na sepse: um Santo Graal perdido no tempo? Qual o racional por trás disso?

  1. Parabéns por mais um excelente post, Rodrigo! Quando falamos da suplementação com micronutrientes para atuar em uma via comum fisiopatológica fico sempre na dúvida: será que é plausível um benefício em um doente que não tem deficiência daquele nutriente? Será que não seria interessante saber o status de vitamina C ou de tiamina nestes doentes para avaliar tanto a hipótese nula, quanto um possível benefício nos deficientes?

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    1. Concordo com você, Gabriel! Por enquanto, o único sinal que temos na literatura foi o estudo envolvendo apenas a Tiamina (referência 5 do post). Nesse estudo que analisou pacientes com choque séptico submetidos a adminitração de tiamina x placebo, não foi encontrada diferença entre os grupos no desfecho primário -mediana dos níveis séricos de lactato após 24h da intervenção. Porém, no subgrupo de pacientes (35% da coorte) com deficiência de Tiamina, os níveis de lactato diminuíram de forma significativa, inclusive com menor mortalidade no grupo submetido a reposição. Parece mais plausível buscarmos a reposição naqueles com deficiência do micronutriente. Um argumento utilizado é que a absorção enteral de vitamina C é deficiente no estado de choque, a demanda por anti-oxidantes é aumentada, e talvez seja benéfico trabalhar com níveis suprafisiológicos de vitamina C nesse cenário. Vamos ver o que nos mostram os próximos estudos.

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  2. Muito legal a leitura, bem informativa e de fácil assimilação. Parabéns! Curiosidade: qual é a posologia e tempo de uso, tanto da vitC quanto da tiamina, nos estudos relacionados ?

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    1. Olá, Arthur! Obrigado pelo comentário! Nos estudos a posologia do apelidado “coquetel do Marik” foi a seguinte:
      – Vitamina C 1.5g (diluído em 100ml ABD ou G5% e infusão em 30-60min) – 6/6h – por 4 dias
      – Hidrocortisona 50mg – 6/6h – por 7 dias (no estudo ele fez desmame do corticóide por mais 3 dias)
      – Tiamina 200mg (diluído em 50ml G5% ou SF 0,9% e infusão em 30min) – 12/12h – por 4 dias

      Espero ter respondido sua pergunta. Abraço!

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